Найти и уничтожить

Томские ученые создают радиофармпрепараты для диагностики и терапии онкологических заболеваний

Ученые Томского политехнического университета (ТПУ) вместе с коллегами разработали, запатентовали и успешно провели первую фазу пилотных клинических исследований первой в России тераностической пары — радиофармпрепаратов для диагностики и терапии рака. Эту разработку и ее перспективы «Вестник атомпрома» обсудил с Владимиром Черновым (на фото), доктором медицинских наук, руководителем отделения радионуклидной терапии и диагностики Томского НИМЦ и одновременно руководителем стратегической ставки «Инженерия здоровья» ТПУ.

— Владимир Иванович, что такое тераностика?

— Термин «тераностика» состоит из двух уже более понятных слов — «терапия» и «диагностика». В тераностике используется одна и та же молекула адресной доставки, которая распознает рак сначала для диагностики, а потом для терапии. Если молекула не накапливается в метастазах, тогда нет смысла использовать терапевтическую молекулу. А если накапливается — значит, можно лечить.

В мире уже есть молекулы, которые используются для тераностики рака предстательной железы. Для диагностики этого рака на поздних стадиях применяется позитронно-эмиссионная компьютерная томография — метод ядерной медицины, использующий радиоактивный изотоп для нацеливания на раковые клетки и их уничтожения. При этом используется галлий-68 в связке с простат-специфическим мембранным антигеном (ПСМА). Высокая экспрессия (уровень выработки клетками. — Примеч. ред.) ПСМА в простате человека уникальна, поскольку никакое другое млекопитающее не экспрессирует этот антиген. Экспрессия ПСМА увеличивается при увеличении степени злокачественности. Если галлий-68 ПСМА (⁶⁸Ga-PSMA) хорошо накапливается в опухоли, делает ее видимой, то для терапии можно использовать препарат из пептидного лиганда, который связывается с ПСМА, и радиоактивного изотопа лютеций-177. Это бета-излучатель, который может убить опухоль. Но для того, чтобы он убил конкретно опухоль, а не здоровые ткани, как раз и применяется молекула ПСМА, то есть вектор доставки ПСМА, с помощью которого изотоп попадает непосредственно к раковой клетке.

— У этого препарата есть торговая марка?

— Да, в 2022 году компания Novartis (транснациональная фармацевтическая компания, одна из крупнейших в мире. — Примеч. ред.) зарегистрировала радиофармпрепарат, который называется Pluvicto. Он как раз и содержит радиоактивный изотоп лютеций-177. Чтобы завладеть такой молекулой, компания Novartis купила фирму-разработчика за $2,1 млрд. И уже за первый год владения, 2023 год, компания Novartis продала этот радиофармпрепарат более чем на $900 млн. Эта молекула достаточно активно используется и в России. С 2022 года мы в Томске также используем эту молекулу для диагностики и терапии рака предстательной железы. Но мы понимаем, что эта молекула находится под патентной защитой, нам нужна своя. Поэтому мы и занялись исследованием для  создания собственной молекулы. Эта работа была профинансирована благодаря поддержке федеральной программы Минобрнауки «Приоритет-2030» национального проекта «Молодежь и дети». Изначально мы создавали молекулу на основе технеция для диагностики рака предстательной железы.

— Почему именно технеция?

— Технеций-99m — самый распространенный радиофармпрепарат для использования в диагностике. Он дешев, доступен, его можно регистрировать на однофотонных эмиссионных компьютерных томографах, которых в России более 200. В каждом регионе есть это оборудование, которое может отбирать пациентов на терапию лютецием PSMA-617 (¹⁷⁷Lu-PSMA-617). И вот на первом этапе мы создали собственную молекулу, которая позволяет визуализировать метастазы рака предстательной железы. В ее основе — соединение BQ-PSMA, которое является производным мочевины и обладает высокой чувствительностью и сродством с ПСМА. BQ-PSMA эффективно обнаруживает в организме опухолевые клетки с экспрессией ПСМА. В зависимости от применяемого изотопа (технеций-99m или лютеций-177) на основе BQ-PSMA синтезируется диагностический или терапевтический радиофармпрепарат. В настоящее время эта молекула прошла все стадии доклинических исследований. В прошлом году мы завершили первую фазу клинических исследований этого препарата, оценили, как он распределяется по организму, определили дозовые нагрузки на те или иные органы. В 2025 году мы проводим прямые клинические исследования — сравниваем классический ¹⁷⁷Lu-PSMA-617, то есть, по сути, препарат Pluvicto компании Novartis, и наш отечественный препарат — молекулу, которая принадлежит ТПУ.

— В чем суть этих исследований?

— Для того, чтобы вывести препарат на рынок, нужны серьезные исследования, которые требуют значительного финансирования. Но прежде мы должны провести прямые сравнительные исследования. При сравнительных исследованиях мы вводим диагностические дозы BQ-PSMA и сравниваем с терапевтическими дозами ¹⁷⁷Lu-PSMA-617. Вводим пациентам, которые находятся у нас на лечении в НИИ онкологии Томского НИМЦ, поэтому эта часть клинических исследований нам обходится недорого. Если наш препарат окажется при прямом сравнении хуже, чем классический препарат с лютецием, то смысла в дальнейшем его исследовании нет. Пока мы осторожно говорим, что у нас есть перспективный препарат. Пока все на уровне гипотезы, но это обоснованная гипотеза, потому что препарат хорошо показал себя в доклинических исследованиях, не хуже, чем ¹⁷⁷Lu-PSMA-617. У него оказались очень хорошие клинические показатели. Это мы обнаружили по первой фазе клинических исследований.

— Допустим, все последующие испытания пройдут успешно. При каких условиях и на каком этапе будет применяться будущий радиофармпрепарат?

— Расскажу по порядку. Рак предстательной железы на ранних стадиях лечится достаточно неплохо. Мы можем удалить опухоль хирургическим путем, можем провести лучевую терапию первичной опухоли. Существуют методы низкодозной брахиотерапии, когда в опухоль предстательной железы вводятся так называемые зерна йода-125. Существует высокодозная брахитерапия, когда вводятся специальные трубки, по которым поступает гамма-излучающий нуклид, и он с высокой вероятностью уничтожает опухоль.

Но нередко к нам попадают пациенты, у которых рак уже начал метастазировать. На этом этапе существует достаточно большое количество видов терапии, но прежде всего это гормонотерапия. Мы можем лечить препаратами, которые снижают уровень мужских половых гормонов, достаточно долго. Иногда лечение позволяет продлить жизнь на годы, реже — на десятилетия. Но в какой-то момент рак теряет гормональную чувствительность и переходит в так называемую коррекционно-резистентную стадию, когда снижение уровня половых гормонов не предотвращает развития этого заболевания. В этот момент метастазы уже поражают кости, лимфатическую систему, органы. У врачей остается не очень много возможностей. В частности, это химиотерапия. Но в какой-то момент даже на самой агрессивной химиотерапии происходит прогрессирование заболевания. Тогда пациенты поступают к нам, и мы используем методы радионуклидной терапии.

Уже много лет для лечения костных метастазов используется целый ряд радиофармпрепаратов. Это стронций-89, самарий-153 и радий-223. Когда перестают работать они, мы прибегаем к лечению ¹⁷⁷Lu-PSMA-617. Но для того, чтобы отобрать этих пациентов, мы должны визуализировать метастазы. Для этого есть два пути. Либо достаточно дорогостоящая и недоступная во многих российских городах позитронно-эмиссионная компьютерная томография, либо однофотонная эмиссионная компьютерная томография, которая проводится с помощью радиофармпрепарата на основе технеция — прибор для ее проведения, в принципе, имеется в каждом онкодиспансере. Повторюсь, что первой точкой нашего исследования было как раз создание именно диагностического подхода, и лишь потом мы пришли к терапии. После обнаружения опухоли мы доставим к ней для терапии наш препарат.

— Как вы думаете, в России будет высокий спрос на этот препарат и по какой цене он будет доступен пациентам?

— Наверное, это вопрос не ко мне. Я не коммерсант, я прежде всего врач и ученый, и меня интересует здоровье пациентов. Но если сравнить стоимость использования лечения PSMA в мире, то колебания достаточно серьезные. Где-то эта инъекция стоит $60 тыс. В Индии можно одну инъекцию сделать за $10 тыс. В среднем же инъекция стоит около $40 тыс. В России эта процедура проводится по квоте по оказанию высокотехнологичной медицинской помощи. Стоимость составляет около 521 тыс. рублей. Полный курс терапии составляет пять-шесть инъекций с перерывом от шести до восьми недель. То есть где-то в течение года мы лечим этих пациентов. Понятно, что 100% гарантии нет: кто-то хорошо реагирует на лечение, кто-то не очень, особенно учитывая, что пациенты приходят к нам уже очень тяжелые, у них обширное поражение костной ткани. Я повторюсь, что это не панацея, но у достаточно большого количества пациентов мы наблюдаем очень хороший эффект.

— Могут ли эти препараты использоваться для других видов рака?

— Есть такое понятие, как таргетная терапия, то есть терапия, направленная на тот или иной рецептор рака. Создано огромное количество таргетных химпрепаратов, более тысячи, и на уровне клинических исследований уже около 190 препаратов показали, что они достаточно эффективны. При тераностике за последние десятилетия в ядерной медицине появились только два таких препарата. Это Lutathera для терапии и диагностики нейроэндокринного рака и Pluvicto для терапии рака предстательной железы. Но мы в Томске не останавливаемся только на тераностике рака предстательной железы. Уже сейчас мы имеем очень хорошие результаты доклинических исследований при создании препарата для тераностики агрессивных раков молочной железы. Этот препарат будет направлен на взаимодействие рецепторов клеток, которые окружают опухоль, так называемые стромы опухоли. Дело в том, что раковые клетки не существуют абстрактно или отдельно. Для того, чтобы раковая клетка существовала, она должна чем-то подпитываться. Вот для этого она формирует строму. И при некоторых видах рака эта строма составляет до 90% опухоли. То есть раковых клеток там 10%, а стромы 90%. Мы получили грант Российского научного фонда для создания препарата, который позволит нам визуализировать такие формы рака с развитой стромой и создавать препараты для его терапии. Пока мы в начале пути, первый год работаем над этим.

— Как проходит разработка таких препаратов? Какие специалисты и мощности задействованы?

— В Томске у нас сложился достаточно хороший коллектив. Мы занимаемся ядерной медициной, созданием новых радиофармпрепаратов уже почти 40 лет. И это очень сложная система. Чтобы создать радиофармпрепарат, должна быть смычка с ядерными физиками, с инженерами, которые дают нам в конечном итоге изотоп. Мы должны взаимодействовать с радиохимиками, которые выделяют эти изотопы из мишени в чистом виде, потому что один и тот же изотоп, допустим лютеций, может быть с разными примесями. Мы должны взаимодействовать с биологами и с химиками-органиками, которые создают нам векторы доставки. Ведь если мы просто введем препарат, то есть изотоп, в человека, он просто накопится в органе на каком-то критическом уровне и убьет пациента. Это должен быть препарат, который накапливается преимущественно в опухоли, а не, допустим, в печени или в почках. К врачам мы приходим уже, по сути, в финале. Это вершина айсберга.

Препарат должен быть исследован на всех уровнях. Должно быть доказано, что он чрезвычайно эффективен, нетоксичен, что в нем нет каких-то побочных продуктов, например бактериальных эндотоксинов, которые могут вызывать температуру, что возможно его серийное производство. Все это огромный труд. Поэтому немудрено, что стоимость молекулы — $2 млрд, и это еще не очень много. Уже упоминаемая Lutathera обошлась более чем в $4 млрд той же компании Novartis.

— Хватает ли возможностей для конкуренции с крупными разработчиками лекарств?

— В Томске благодаря мегагранту был создан научно-исследовательский центр «Онкотераностика». Это было сделано во взаимодействии со шведскими коллегами из Уппсальского университета, с Институтом биоорганической химии, где работает академик Сергей Деев, уникальный специалист по созданию так называемых скаффолдов (структур из биоматериалов, которые служат субстратом для регенерации тканей. — Примеч. ред.).

Здорово нам помог работающий в Уппсальском университете профессор Владимир Толмачев, один из ведущих радиохимиков мира, который занимается созданием новых оригинальных радиофармпрепаратов. Под его руководством в Томске создана такая же лаборатория, как и в шведском университете. И вся наша молодежь, которая сейчас работает в Томске, проходила стажировки в Уппсальском университете. Благодаря мощностям лаборатории мы очень быстро проводим все доклинические исследования, быстро вводим препараты в стадию клинических исследований. Если в мире на это уходит 15−20 лет, то мы можем за 2−3 года дойти до первой фазы клинических исследований. За время работы новой лаборатории мы создали девять абсолютно новых оригинальных препаратов. Создали четыре радиофармпрепарата диагностических, получили на них регистрационное удостоверение.

— Расскажите подробнее про какой-либо из этих препаратов.

— Препарат на основе гамма-оксида алюминия, он в настоящее время доступен для всех наших онкологических учреждений. Называется он «Сентискан», используется для выявления сторожевых лимфатических узлов. Что такое сторожевой лимфатический узел? Это лимфатический узел, через который проходит отток лимфы от опухоли. Вокруг каждой опухоли находится 20−30 таких лимфатических узлов, но отток осуществляется через 1−3 лимфатических узла. «Сентискан» позволяет визуализировать эти сторожевые лимфатические узлы. Во время операции они изымаются, пока удаляется первичная опухоль, делается их патолого-анатомический анализ, во время которого под микроскопом изучается, есть там метастазы или нет. И если метастазы есть, то делается большая операция, удаляются все лимфатические узлы, потому что с большой вероятностью они поражены. А если нет метастазов в сторожевых лимфатических узлах, то можно ограничиться удалением первичной опухоли. Раньше во многих отечественных клиниках, где сторожевые узлы не определяются, удалялась первичная опухоль, а с ней и все лимфатические узлы, допустим, подмышечной области. В результате огромное количество осложнений, отеки, нарушаются функции руки. Пациенты зачастую уходят инвалидами из онкологической клиники после таких операций. На мой взгляд, в 90% случаев такие операции, с удалением лимфоузлов, делаются абсолютно зря. После применения «Сентискана» при чистоте лимфоузлов эти пациенты могут уйти с незаметным рубчиком на молочной железе и многие десятилетия чувствовать себя здоровыми и физически активными.