Золотой век радиофармацевтики

Какими бывают и как работают современные РФП

«Волшебную таблетку» от рака пока не придумали, а вот радиофармпрепараты уже позволяют добиться удивительных успехов: диагностировать онкологические заболевания на ранней стадии и лечить запущенные и труднодоступные опухоли, при этом не нанося организму существенного вреда. О том, как действуют, разрабатываются и производятся РФП, рассказывает и.о. заведующего отделом радиационных технологий медицинского назначения ФМБЦ им. А. И. Бурназяна Антон Ларенков.

— Давайте начнем с основ: что это такое — радиофармпрепарат?

— Если следовать российским и международным формулировкам в нормативных документах, радиофармпрепарат — это лекарственный препарат, который содержит один или несколько радионуклидов в готовой для применения форме. Сейчас уже есть ряд исследований, описывающих комбинации нескольких терапевтических радионуклидов в одном препарате. Если говорить совсем просто, то РФП — это чаще всего раствор, который содержит специально подобранный радиоактивный изотоп нужного элемента, переведенный в особую химическую форму, которая после внутривенного введения накапливается в нужной области организма.

— Как получается, что радиоактивные вещества в данном случае приносят организму не вред, а пользу?

— В медицине используют специальные радионуклиды, которые благодаря своим ядерно-физическим свойствам (типу распада, периоду полураспада и другим) помогают диагностировать или лечить болезнь, при этом нанося минимальный вред человеку. Это совсем не те радионуклиды, которые используют на атомных станциях или в ядерном оружии, наши изотопы специально называют медицинскими. Радионуклиды используются в очень малом количестве. Например, если взять чайную ложку соли и растворить ее в олимпийском бассейне, концентрация соли в нем будет в сто раз больше, чем содержание галлия-68 в однократной инъекции РФП пациенту.

Содержание радионуклидов и меченных ими молекул в РФП настолько низкое, что это могут быть даже те вещества, которые сами по себе являются ядами. Например, для диагностики функций миокарда используется таллий-201, а любители детективов знают, что таллий в качестве яда часто фигурирует, например, в романах Агаты Кристи. Однако никакого вреда пациентам препараты с содержанием изотопа таллия не наносят. При этом методы радионуклидной диагностики очень точные, что достигается за счет комбинации природных качеств радионуклида, его количества, правильно подобранной химической формы и методов детектирования.

Конечно, радиация не терпит пренебрежительного отношения к себе, и минимизация всех потенциальных рисков крайне важна при производстве РФП и в процессе их применения. Анализ соотношения «польза/риск» тоже никто не отменял, и применение РФП никогда не будет назначено без реальной необходимости.

— На какие основные группы можно разделить радиофармпрепараты?

— Для максимально полного описания номенклатуры существующих сегодня РФП можно использовать несколько перекрывающихся классификаций. Во-первых, это классификация по назначению: существуют радиофармпрепараты для диагностики (в основе — гамма-излучающий или позитрон-излучающий нуклид; применяются в методах однофотонной эмиссионной компьютерной томографии и позитронной эмиссионной томографии) и радиофармпрепараты для терапии (в основе — альфа- или бета-излучающий нуклид).

Во-вторых, можно разделять РФП по химической природе используемого радионуклида. Так, выделяют РФП на основе радионуклидов металлов и радионуклидов неметаллов. Подавляющее большинство используемых сегодня радионуклидов неметаллов относятся к циклотронным радионуклидам, используемым в структуре диагностических РФП. Исключение составляют нарабатываемые в реакторе и применяемые в радионуклидной терапии радионуклиды йода — йод-125 и йод-131 — и уже ушедший в прошлое фосфор-32, а также перспективный для радионуклидной терапии, но находящийся еще на стадии первичных исследований альфа-излучающий астат-211, получаемый на циклотроне. Главенствующая позиция среди применяемых сегодня радионуклидов неметаллов в диагностике принадлежит фтору-18 и основному РФП на его основе — ¹⁸F-ФДГ.

Еще мне кажется довольно удобной условная классификация РФП с радионуклидами металлов по поколениям: первое, второе и третье. РФП первого поколения — это простые растворы радионуклидов: хлорид стронция-89, хлорид радия-223, хлорид рубидия-82. Тот или иной процесс накопления происходит исключительно за счет химических свойств самого элемента: например, стронций-89 как аналог кальция будет накапливаться в скелете (его применяют при паллиативной терапии костных метастазов), рубидий-82 как аналог натрия и калия позволяет визуализировать процессы, происходящие в сердце. РФП второго поколения — это небольшие комплексы радионуклидов металлов (например, с органическими комплексонами или фосфонатами). И третье поколение РФП (самое современное) — это рецептороспецифичные препараты: подбирается специальная молекула, которая специфична к тем или иным рецепторам, с ней конъюгируется хелатирующий агент, который связывает радионуклид. Вся конструкция доставляет радионуклид в целевую ткань или систему органов. РФП третьего поколения — это, например, ⁶⁸Ga-DOTA-TATE (производное октреотида с галлием-68 для диагностики нейроэндокринных опухолей), ¹⁷⁷Lu-PSMA-617 (специальная молекула с лютецием-177 для радионуклидной терапии опухолей предстательной железы) и другие.

Кстати, ошибочно думать, что препараты первого поколения — это что-то устаревшее. Например, только совсем недавно появился (был зарегистрирован) хлорид радия-223 — первая «ласточка» альфа-излучающих терапевтических РФП.

— Это широкий спектр заболеваний, причем некоторые современные РФП позволяют диагностировать сразу несколько болезней, например фтордезоксиглюкоза со фтором-18, которую называют «молекулой века». Это аналог глюкозы, который накапливается в очагах повышенного метаболизма — а опухоли, как быстрорастущему образованию, как раз нужно много глюкозы. Использование РФП со фтором-18 позволяет визуализировать различные типы рака.

Кроме того, существует довольно много рецептороспецифичных препаратов, которые нацелены на диагностику или лечение конкретных заболеваний. Например, для диагностики нейроэндокринных опухолей применяется аналог соматостатина с галлием-68, для лечения — с лютецием-177.

Есть очень популярный препарат, применяемый для метастатического рака предстательной железы, — PSMA-617. Его мишень — белок, присутствующий в небольшом количестве в здоровых клетках и в большом количестве — в раковых клетках. Ученые разработали лиганд (химическое соединение, образующее комплекс с той или иной биомолекулой. — Прим. ред.) для этого белка (собственно, PSMA-617), встроили в лиганд радионуклид — галлий-68 для диагностики, а лютеций-177 или актиний-225 — для лечения. Препарат прекрасно работает.

— То есть способ доставки для терапии и диагностики — один, а радионуклиды — разные?

— Да, верно. Вот что любопытно: технически нуклид, как мы помним, — крошечная часть огромной молекулы, но именно он кардинально меняет действие РФП. Представьте себе, что молекула — это автобус, а радионуклид — человек. Человек меньше автобуса, но если он сядет за руль, то именно от него будет зависеть маршрут, скорость, конечный пункт назначения и прочее. Так и с РФП.

— Вы говорите в основном о диагностике и лечении онкологических заболеваний. Исчерпывается ли этим сфера применения РФП?

— Нет. Конечно, основная область применения РФП — это онкология, однако радионуклидная диагностика эффективна и при ряде других болезней: например, для диагностики функций почек, печени, миокарда и т.д. Есть препараты, которые позволяют находить очаги воспалений, оценивать функцию мозга и диагностировать болезни Паркинсона и Альцгеймера, отслеживать отклонения в коре головного мозга. Примеров много. Постепенно РФП начинают использоваться и для лечения неонкологических заболеваний. Например, уже прошел доклинические испытания препарат для лечения ревматоидного артрита. Так что спектр возможностей РФП огромен.

— Опишите, пожалуйста, весь процесс создания РФП.

— Первая стадия (лабораторная) — это поиск нужной мишени, например рецептора. К нему подбирается векторная молекула, которая связывается с рецептором и накапливается в нужном органе. Дальше наступает работа радиохимиков: они должны подобрать радионуклид с нужным периодом полураспада, который не изменит поведение самой молекулы. Затем идет разработка готовой лекарственной формы.

За лабораторной стадией следует стадия доклинических исследований на культурах клеток и лабораторных животных: изучается функциональная пригодность препарата, его токсичность, рассчитываются дозовые нагрузки и прочее. В итоге выдается оценка эффективности РФП и безопасности его применения. И при идеальном варианте развития событий после этого препарат поступает на клинические исследования — это самая сложная, самая дорогая часть процесса создания любого лекарственного препарата, не только РФП.

Для РФП, кстати, в законодательстве есть послабление: медицинские центры могут использовать у себя незарегистрированные препараты (но из зарегистрированного сырья). Поэтому большинство популярных радиофармпрепаратов были разработаны в университетских клиниках и опробованы клинически там же и только потом получили финансовую поддержку от фармкомпаний и их производство было масштабировано.

— Сколько времени уходит на создание радиофармпрепарата?

 В среднем, если выбрана нужная молекула, от стадии разработки до окончания второй/третьей стадии клинических исследований и получения лицензии на производство проходит от трех до пяти лет. Хотя, конечно, бывают исключения: например, препарат «Нанотех» (это коллоидная форма технеция-99m, которая используется для диагностики сторожевых лимфоузлов при раке молочной железы) мы начали разрабатывать еще в 2010 году. Только сейчас завершены клинические исследования, и документы (регистрационное досье) были переданы на регистрацию в Минздрав — то есть прошло уже 12 лет. Проблемы финансирования, к сожалению, не редки.

Тем не менее процесс создания РФП все равно намного более быстрый, чем аналогичный в традиционной фармацевтике: там на это уходит в среднем 10–15 лет, а есть и препараты, которые разрабатываются 30–35 лет.

— На какой стадии создания РФП включается в работу ваша лаборатория?

— Мы занимаемся широким спектром исследований на разных стадиях разработки РФП: исследованиями по получению пригодной формы самого радионуклида, разработкой радионуклидных генераторов (напомню, в ФМБЦ им. А. И. Бурназяна — тогда еще Институте биофизики — был разработан первый в мире эффективный и ставший коммерчески доступным генератор галлия-68), созданием методик, которые позволят конечному потребителю в медицинских учреждениях просто, быстро и эффективно производить контроль качества полученного РФП, и, наконец, разработкой готовой лекарственной формы РФП.

Подавляющее большинство РФП с технецием-99m, которые применяются в России, были разработаны у нас. Наш «конек» — разработка лиофилизатов, холодных наборов для синтеза РФП. Лиофилизат — это, по сути, флакончик, в котором есть все компоненты для создания РФП: в него необходимо добавить только раствор радионуклида (подождать немного или подогреть полученный раствор), и препарат будет готов. Это максимально удобно для врачей.

— Каковы ближайшие перспективы развития радиофармацевтики, радионуклидной диагностики и терапии в России и в мире?

— Думаю, что главный рецепт успеха этой отрасли в целом — не зацикливаться на каком-то одном препарате, не считать его «волшебной таблеткой» от всех болезней, а диверсифицировать разработки. Самое главное, что тут как нигде действует принцип «лучшее — враг хорошего».

Например, сейчас в российском профессиональном сообществе наблюдается определенный ажиотаж вокруг лютеция-177. Это бета-излучающий радионуклид с привлекательными ядерно-физическими характеристиками, который может быть получен с очень высокой удельной активностью (что важно для радионуклидной терапии). Он может эффективно применяться для лечения различных видов онкологических заболеваний, в частности нейроэндокринных опухолей и опухолей предстательной железы (а рак предстательной железы — в числе лидеров среди онкологических заболеваний у мужчин). Препараты с лютецием-177 уже применяются в мире, все ждут возможности его активного использования в нашей стране. А следом за лютецием-177 будет, скорее всего, такой же ажиотаж вокруг астата-225. Но получение лютеция-177 — это технологически очень сложный процесс, и в России не так много реакторов, которые его могут нарабатывать. Плюс получить пригодный раствор самого радионуклида тоже непросто.

В то же время есть исследования, показывающие, что комбинация лютеция-177 и иттрия-90 оказывает гораздо лучший терапевтический эффект, чем использование этих нуклидов по отдельности. Но ведь и терапия с самим иттрием-90 в ряде случаев не является неэффективной. А «иттриевая» технология у нас в стране разработана очень давно. При этом в 2002 году в мире зарегистрирован препарат «Зевалин» (на основе моноклональных антител), который применяется для лечения неходжкинских лимфом. В этом препарате используется как раз иттрий-90. В России этого препарата почему-то до сих пор нет. А пациенты, которым он может помочь,— есть.

То есть необходимо вести параллельные исследования, пробовать разные варианты, в первую очередь потому, что эти препараты очень ждут пациенты, а время ожидания у них, к сожалению, короткое. Кроме того, в последнее время существует тенденция по разработке именно терапевтических РФП. Но нельзя забывать, что терапия невозможна без диагностики.

Если говорить о перспективах: мне очень хочется, чтобы в России развилась технология иммуно-ПЭТ-диагностики, даже, вернее, радиоиммунодиагностики, поскольку может использоваться не только ПЭТ, но и ОФЭКТ. Эта технология основана на применении моноклональных антител. Антитела — это иммуноглобулины, которые вырабатывает наш организм, когда ему нужно «визуализировать» для других систем организма какой-то попавший в него «чужеродный» объект или нейтрализовать его. Есть антитела (как раз моноклональные антитела), которые высокоспецифичны к тем или иным видам опухоли. Они могут быть синтезированы в лаборатории, и их можно пометить с помощью нужного радионуклида. Так, в мире сегодня зарегистрировано больше ста клинических исследований (в России — пока ни одного) различных моноклональных антител с цирконием-89. Этот радионуклид по своим ядерно-физическим свойствам идеально подходит для диагностики с антителами, кроме того, период его полураспада — около четырех дней — значительно облегчает его логистику и не требует его производства непосредственно на месте применения. Конечно, большим прорывом является и разработка терапевтических РФП с альфа-излучателями.

Также перспективным направлением выглядит разработка поливалентных радиофармпрепаратов, которые позволяют визуализировать разные виды опухолей, проводить своего рода скрининг. Пока из широко известных — только фтордезоксиглюкоза, «молекула века», о которой мы говорили выше. Но большим прогрессом я считаю разработку РФП на основе ингибиторов белка активации фибробластов (Fibroblast Activation Protein Inhibitor, FAPI). По сути, любая опухоль вне зависимости от типа имеет микроокружение, в котором накапливаются эти активированные фибробласты — их мы и выявляем с помощью таких РФП. Сегодня уже показано, что всего один такой РФП пригоден для диагностики 28 (!) различных видов рака. Такие методы позволят значительно сократить количество исследований (зачастую не самых информативных и отнимающих драгоценное время), которые сейчас вынуждены проходить онкобольные.

А в целом, я думаю, можно сказать, что наступает золотой век для ядерной медицины: это позволяет и современная наука, и технологическое развитие.