Золотой век радиофармацевтики

Главная тема

Какими бывают и как работают современные РФП

«Волшебную таблетку» от рака пока не придумали, а вот радиофармпрепараты уже позволяют добиться удивительных успехов: диагностировать онкологические заболевания на ранней стадии и лечить запущенные и труднодоступные опухоли, при этом не нанося организму существенного вреда. О том, как действуют, разрабатываются и производятся РФП, рассказывает и.о. заведующего отделом радиационных технологий медицинского назначения ФМБЦ им. А. И. Бурназяна Антон Ларенков.

— Давайте начнем с основ: что это такое — радиофармпрепарат?

— Если следовать российским и международным формулировкам в нормативных документах, радиофармпрепарат — это лекарственный препарат, который содержит один или несколько радионуклидов в готовой для применения форме. Сейчас уже есть ряд исследований, описывающих комбинации нескольких терапевтических радионуклидов в одном препарате. Если говорить совсем просто, то РФП — это чаще всего раствор, который содержит специально подобранный радиоактивный изотоп нужного элемента, переведенный в особую химическую форму, которая после внутривенного введения накапливается в нужной области организма.

— Как получается, что радиоактивные вещества в данном случае приносят организму не вред, а пользу?

— В медицине используют специальные радионуклиды, которые благодаря своим ядерно-физическим свойствам (типу распада, периоду полураспада и другим) помогают диагностировать или лечить болезнь, при этом нанося минимальный вред человеку. Это совсем не те радионуклиды, которые используют на атомных станциях или в ядерном оружии, наши изотопы специально называют медицинскими. Радионуклиды используются в очень малом количестве. Например, если взять чайную ложку соли и растворить ее в олимпийском бассейне, концентрация соли в нем будет в сто раз больше, чем содержание галлия-68 в однократной инъекции РФП пациенту.

Содержание радионуклидов и меченных ими молекул в РФП настолько низкое, что это могут быть даже те вещества, которые сами по себе являются ядами. Например, для диагностики функций миокарда используется таллий-201, а любители детективов знают, что таллий в качестве яда часто фигурирует, например, в романах Агаты Кристи. Однако никакого вреда пациентам препараты с содержанием изотопа таллия не наносят. При этом методы радионуклидной диагностики очень точные, что достигается за счет комбинации природных качеств радионуклида, его количества, правильно подобранной химической формы и методов детектирования.

Конечно, радиация не терпит пренебрежительного отношения к себе, и минимизация всех потенциальных рисков крайне важна при производстве РФП и в процессе их применения. Анализ соотношения «польза/риск» тоже никто не отменял, и применение РФП никогда не будет назначено без реальной необходимости.

— На какие основные группы можно разделить радиофармпрепараты?

— Для максимально полного описания номенклатуры существующих сегодня РФП можно использовать несколько перекрывающихся классификаций. Во-первых, это классификация по назначению: существуют радиофармпрепараты для диагностики (в основе — гамма-излучающий или позитрон-излучающий нуклид; применяются в методах однофотонной эмиссионной компьютерной томографии и позитронной эмиссионной томографии) и радиофармпрепараты для терапии (в основе — альфа- или бета-излучающий нуклид).

Антон Ларенков

И.о. заведующего отделом радиационных технологий медицинского назначения ФМБЦ им. А. И. Бурназяна

В 2010 году окончил инженерный физико-химический факультет РХТУ им. Д. И. Менделеева по специальности «Технология материалов современной энергетики и нанотехнологии». Обучался в Институте последипломного профессионального образования ФМБЦ им. А. И. Бурназяна ФМБА России в 2010 году, в Институте ядерной химии Университета Иоганна Гутенберга в Германии в 2011 году, в 2011–2015 годах прошел последипломный образовательный курс Европейской ассоциации по ядерной медицине (EANM), получив европейский сертификат радиохимика-радиофармацевта.

C 2009 года по настоящее время работает в ФМБЦ им. А. И. Бурназяна ФМБА России в отделе радиационных технологий медицинского назначения, также по совместительству занимает должность научного сотрудника на кафедре радиохимии химического факультета МГУ им. М. В. Ломоносова, читает курс лекций по радиофармацевтическим препаратам на основе радионуклидов металлов. Кандидат химических наук (радиохимия). Автор 75 научных публикаций, пяти патентов.

Профиль

Во-вторых, можно разделять РФП по химической природе используемого радионуклида. Так, выделяют РФП на основе радионуклидов металлов и радионуклидов неметаллов. Подавляющее большинство используемых сегодня радионуклидов неметаллов относятся к циклотронным радионуклидам, используемым в структуре диагностических РФП. Исключение составляют нарабатываемые в реакторе и применяемые в радионуклидной терапии радионуклиды йода — йод-125 и йод-131 — и уже ушедший в прошлое фосфор-32, а также перспективный для радионуклидной терапии, но находящийся еще на стадии первичных исследований альфа-излучающий астат-211, получаемый на циклотроне. Главенствующая позиция среди применяемых сегодня радионуклидов неметаллов в диагностике принадлежит фтору-18 и основному РФП на его основе — 18F-ФДГ.

Еще мне кажется довольно удобной условная классификация РФП с радионуклидами металлов по поколениям: первое, второе и третье. РФП первого поколения — это простые растворы радионуклидов: хлорид стронция-89, хлорид радия-223, хлорид рубидия-82. Тот или иной процесс накопления происходит исключительно за счет химических свойств самого элемента: например, стронций-89 как аналог кальция будет накапливаться в скелете (его применяют при паллиативной терапии костных метастазов), рубидий-82 как аналог натрия и калия позволяет визуализировать процессы, происходящие в сердце. РФП второго поколения — это небольшие комплексы радионуклидов металлов (например, с органическими комплексонами или фосфонатами). И третье поколение РФП (самое современное) — это рецептороспецифичные препараты: подбирается специальная молекула, которая специфична к тем или иным рецепторам, с ней конъюгируется хелатирующий агент, который связывает радионуклид. Вся конструкция доставляет радионуклид в целевую ткань или систему органов. РФП третьего поколения — это, например, 68Ga-DOTA-TATE (производное октреотида с галлием-68 для диагностики нейроэндокринных опухолей), 177Lu-PSMA-617 (специальная молекула с лютецием-177 для радионуклидной терапии опухолей предстательной железы) и другие.

Кстати, ошибочно думать, что препараты первого поколения — это что-то устаревшее. Например, только совсем недавно появился (был зарегистрирован) хлорид радия-223 — первая «ласточка» альфа-излучающих терапевтических РФП.

Как работает РФП

Прежде всего врач (или биохимик) идентифицирует тот или иной процесс или заболевание, для которого можно применить методы радионуклидной диагностики или терапии. У этого процесса находятся определенные характеристики: проще говоря, определенный вид опухоли будет содержать много таких рецепторов, которых в здоровых тканях нет или очень мало. Далее находится молекула, которая может связываться с этими рецепторами селективно (или участвует в конкретном биологическом процессе). Эту молекулу модифицируют так, чтобы можно было встроить в нее радионуклид. Нужно, чтобы метка была очень стабильной и не распалась в организме (это все отрабатывается на стадии разработки препарата). И уже тогда пациенту вводят подходящий РФП. А дальше, в зависимости от радионуклида, врачи смогут либо увидеть очаг на специальном томографе (в случае диагностических РФП), либо лечить опухоль за счет излучения самого нуклида (в случае терапевтических РФП).

Подробности

— Это широкий спектр заболеваний, причем некоторые современные РФП позволяют диагностировать сразу несколько болезней, например фтордезоксиглюкоза со фтором-18, которую называют «молекулой века». Это аналог глюкозы, который накапливается в очагах повышенного метаболизма — а опухоли, как быстрорастущему образованию, как раз нужно много глюкозы. Использование РФП со фтором-18 позволяет визуализировать различные типы рака.

Кроме того, существует довольно много рецептороспецифичных препаратов, которые нацелены на диагностику или лечение конкретных заболеваний. Например, для диагностики нейроэндокринных опухолей применяется аналог соматостатина с галлием-68, для лечения — с лютецием-177.

Есть очень популярный препарат, применяемый для метастатического рака предстательной железы, — PSMA-617. Его мишень — белок, присутствующий в небольшом количестве в здоровых клетках и в большом количестве — в раковых клетках. Ученые разработали лиганд (химическое соединение, образующее комплекс с той или иной биомолекулой. — Прим. ред.) для этого белка (собственно, PSMA-617), встроили в лиганд радионуклид — галлий-68 для диагностики, а лютеций-177 или актиний-225 — для лечения. Препарат прекрасно работает.

— То есть способ доставки для терапии и диагностики — один, а радионуклиды — разные?

— Да, верно. Вот что любопытно: технически нуклид, как мы помним, — крошечная часть огромной молекулы, но именно он кардинально меняет действие РФП. Представьте себе, что молекула — это автобус, а радионуклид — человек. Человек меньше автобуса, но если он сядет за руль, то именно от него будет зависеть маршрут, скорость, конечный пункт назначения и прочее. Так и с РФП.

— Вы говорите в основном о диагностике и лечении онкологических заболеваний. Исчерпывается ли этим сфера применения РФП?

— Нет. Конечно, основная область применения РФП — это онкология, однако радионуклидная диагностика эффективна и при ряде других болезней: например, для диагностики функций почек, печени, миокарда и т.д. Есть препараты, которые позволяют находить очаги воспалений, оценивать функцию мозга и диагностировать болезни Паркинсона и Альцгеймера, отслеживать отклонения в коре головного мозга. Примеров много. Постепенно РФП начинают использоваться и для лечения неонкологических заболеваний. Например, уже прошел доклинические испытания препарат для лечения ревматоидного артрита. Так что спектр возможностей РФП огромен.

— Опишите, пожалуйста, весь процесс создания РФП.

— Первая стадия (лабораторная) — это поиск нужной мишени, например рецептора. К нему подбирается векторная молекула, которая связывается с рецептором и накапливается в нужном органе. Дальше наступает работа радиохимиков: они должны подобрать радионуклид с нужным периодом полураспада, который не изменит поведение самой молекулы. Затем идет разработка готовой лекарственной формы.

За лабораторной стадией следует стадия доклинических исследований на культурах клеток и лабораторных животных: изучается функциональная пригодность препарата, его токсичность, рассчитываются дозовые нагрузки и прочее. В итоге выдается оценка эффективности РФП и безопасности его применения. И при идеальном варианте развития событий после этого препарат поступает на клинические исследования — это самая сложная, самая дорогая часть процесса создания любого лекарственного препарата, не только РФП.

Для РФП, кстати, в законодательстве есть послабление: медицинские центры могут использовать у себя незарегистрированные препараты (но из зарегистрированного сырья). Поэтому большинство популярных радиофармпрепаратов были разработаны в университетских клиниках и опробованы клинически там же и только потом получили финансовую поддержку от фармкомпаний и их производство было масштабировано.

— Сколько времени уходит на создание радиофармпрепарата?

 В среднем, если выбрана нужная молекула, от стадии разработки до окончания второй/третьей стадии клинических исследований и получения лицензии на производство проходит от трех до пяти лет. Хотя, конечно, бывают исключения: например, препарат «Нанотех» (это коллоидная форма технеция-99m, которая используется для диагностики сторожевых лимфоузлов при раке молочной железы) мы начали разрабатывать еще в 2010 году. Только сейчас завершены клинические исследования, и документы (регистрационное досье) были переданы на регистрацию в Минздрав — то есть прошло уже 12 лет. Проблемы финансирования, к сожалению, не редки.

Тем не менее процесс создания РФП все равно намного более быстрый, чем аналогичный в традиционной фармацевтике: там на это уходит в среднем 10–15 лет, а есть и препараты, которые разрабатываются 30–35 лет.

— На какой стадии создания РФП включается в работу ваша лаборатория?

— Мы занимаемся широким спектром исследований на разных стадиях разработки РФП: исследованиями по получению пригодной формы самого радионуклида, разработкой радионуклидных генераторов (напомню, в ФМБЦ им. А. И. Бурназяна — тогда еще Институте биофизики — был разработан первый в мире эффективный и ставший коммерчески доступным генератор галлия-68), созданием методик, которые позволят конечному потребителю в медицинских учреждениях просто, быстро и эффективно производить контроль качества полученного РФП, и, наконец, разработкой готовой лекарственной формы РФП.

Подавляющее большинство РФП с технецием-99m, которые применяются в России, были разработаны у нас. Наш «конек» — разработка лиофилизатов, холодных наборов для синтеза РФП. Лиофилизат — это, по сути, флакончик, в котором есть все компоненты для создания РФП: в него необходимо добавить только раствор радионуклида (подождать немного или подогреть полученный раствор), и препарат будет готов. Это максимально удобно для врачей.

Какие лекарственные формы возможны для РФП

Чаще всего РФП — это раствор для внутривенного введения, но бывают и другие варианты. Существуют РФП, которые нужно вдыхать: это, например, «Технегаз» с технецием-99m, применявшийся для диагностики функций легких. Правда, такие препараты не получили широкого распространения из-за сложности технологии.

Есть РФП в виде таблеток — например, препараты с йодом-131, которые применяются для диагностики и терапии патологий щитовидной железы. При этом каждая капсула даже может быть изготовлена индивидуально для конкретного пациента (в нужной дозе).

Существуют РФП в виде коллоида или суспензии, которая в процессе операции вводится непосредственно в опухоль или через артерии, питающие опухоль. Такая суспензия блокирует приток крови к пораженному участку и осуществляет облучение самой опухоли.

Также существуют аппликаторы, которые накладываются на наружные опухоли, — например, специальные пластичные гели, содержащие терапевтический радионуклид. Это уже нечто среднее между радионуклидной терапией и внешним облучением.

Подробности

— Каковы ближайшие перспективы развития радиофармацевтики, радионуклидной диагностики и терапии в России и в мире?

— Думаю, что главный рецепт успеха этой отрасли в целом — не зацикливаться на каком-то одном препарате, не считать его «волшебной таблеткой» от всех болезней, а диверсифицировать разработки. Самое главное, что тут как нигде действует принцип «лучшее — враг хорошего».

Например, сейчас в российском профессиональном сообществе наблюдается определенный ажиотаж вокруг лютеция-177. Это бета-излучающий радионуклид с привлекательными ядерно-физическими характеристиками, который может быть получен с очень высокой удельной активностью (что важно для радионуклидной терапии). Он может эффективно применяться для лечения различных видов онкологических заболеваний, в частности нейроэндокринных опухолей и опухолей предстательной железы (а рак предстательной железы — в числе лидеров среди онкологических заболеваний у мужчин). Препараты с лютецием-177 уже применяются в мире, все ждут возможности его активного использования в нашей стране. А следом за лютецием-177 будет, скорее всего, такой же ажиотаж вокруг астата-225. Но получение лютеция-177 — это технологически очень сложный процесс, и в России не так много реакторов, которые его могут нарабатывать. Плюс получить пригодный раствор самого радионуклида тоже непросто.

В то же время есть исследования, показывающие, что комбинация лютеция-177 и иттрия-90 оказывает гораздо лучший терапевтический эффект, чем использование этих нуклидов по отдельности. Но ведь и терапия с самим иттрием-90 в ряде случаев не является неэффективной. А «иттриевая» технология у нас в стране разработана очень давно. При этом в 2002 году в мире зарегистрирован препарат «Зевалин» (на основе моноклональных антител), который применяется для лечения неходжкинских лимфом. В этом препарате используется как раз иттрий-90. В России этого препарата почему-то до сих пор нет. А пациенты, которым он может помочь,— есть.

То есть необходимо вести параллельные исследования, пробовать разные варианты, в первую очередь потому, что эти препараты очень ждут пациенты, а время ожидания у них, к сожалению, короткое. Кроме того, в последнее время существует тенденция по разработке именно терапевтических РФП. Но нельзя забывать, что терапия невозможна без диагностики.

Если говорить о перспективах: мне очень хочется, чтобы в России развилась технология иммуно-ПЭТ-диагностики, даже, вернее, радиоиммунодиагностики, поскольку может использоваться не только ПЭТ, но и ОФЭКТ. Эта технология основана на применении моноклональных антител. Антитела — это иммуноглобулины, которые вырабатывает наш организм, когда ему нужно «визуализировать» для других систем организма какой-то попавший в него «чужеродный» объект или нейтрализовать его. Есть антитела (как раз моноклональные антитела), которые высокоспецифичны к тем или иным видам опухоли. Они могут быть синтезированы в лаборатории, и их можно пометить с помощью нужного радионуклида. Так, в мире сегодня зарегистрировано больше ста клинических исследований (в России — пока ни одного) различных моноклональных антител с цирконием-89. Этот радионуклид по своим ядерно-физическим свойствам идеально подходит для диагностики с антителами, кроме того, период его полураспада — около четырех дней — значительно облегчает его логистику и не требует его производства непосредственно на месте применения. Конечно, большим прорывом является и разработка терапевтических РФП с альфа-излучателями.

Также перспективным направлением выглядит разработка поливалентных радиофармпрепаратов, которые позволяют визуализировать разные виды опухолей, проводить своего рода скрининг. Пока из широко известных — только фтордезоксиглюкоза, «молекула века», о которой мы говорили выше. Но большим прогрессом я считаю разработку РФП на основе ингибиторов белка активации фибробластов (Fibroblast Activation Protein Inhibitor, FAPI). По сути, любая опухоль вне зависимости от типа имеет микроокружение, в котором накапливаются эти активированные фибробласты — их мы и выявляем с помощью таких РФП. Сегодня уже показано, что всего один такой РФП пригоден для диагностики 28 (!) различных видов рака. Такие методы позволят значительно сократить количество исследований (зачастую не самых информативных и отнимающих драгоценное время), которые сейчас вынуждены проходить онкобольные.

А в целом, я думаю, можно сказать, что наступает золотой век для ядерной медицины: это позволяет и современная наука, и технологическое развитие.