Радиация в белом халате

В массовом сознании существует стереотип, согласно которому радиация — это угроза всему живому, а в больших количествах организмам, даже весьма массивным, она несет лучевую болезнь и смерть. Этот стереотип, корни которого у наших современников закладываются чуть ли не с детства, конечно, имеет под собой веские основания. Например, ионизирующее излучение смертоносно в космическом пространстве, а персоналу радиационно опасных промышленных объектов необходимо постоянно контролировать уровни собственного облучения. И тем не менее есть области, где радиация несет не опасность, а благо. Радиоактивные изотопы поступили на службу врачам несколько десятков лет назад, и сегодня термин «ядерная медицина» уже никого не удивляет. О том, как изотопы помогают диагностировать опасные заболевания и успешно вылечивать их, «Вестнику атомпрома» рассказывают специалисты, которые работают в этой области здравоохранения.

«Стереотип о том, что изотопы помогают бороться только с онкозаболеваниями, давно устарел»

О направлениях применения изотопных технологий в практической медицине рассказывает заведующая радионуклидным диагностическим отделением Сеченовского Университета Минздрава РФ кандидат медицинских наук Елена Василенко.

— Елена Игоревна, сколько времени потребовалось человеку, чтобы осознать, что законы ядерных взаимодействий можно использовать не только в технике высоких энергий — военной и гражданской, но и в медицине, решая с их помощью деликатные задачи здравоохранения?

— Как известно, использование ядерных технологий развивается с тех самых пор, как человеку удалось проникнуть в тайны строения атома. Пионером в ядерной медицине, эксплуатирующей свойства радиоактивных изотопов, выступил американец Луис Соколофф — сын русских эмигрантов из Филадельфии, использовавший меченую глюкозу для оценки работы нейронов головного мозга. Эпоха устойчивого расцвета применения радиофармпрепаратов началась в 1970–1980-е годы, когда врачи научились лечить при помощи радиоактивного изотопа йода заболевания щитовидной железы. Сейчас число известных лекарственных препаратов увеличивается на несколько наименований ежегодно, и думаю, что такие темпы — далеко не предел.

— Многие привыкли называть радиофармпрепаратами только лечебные средства. Справедливо ли такое ограниченное применение термина и как в таком случае правильно именовать использующиеся в диагностике радиоактивные изотопы?

— Согласно ныне действующему приказу Минздрава РФ, и лечебные, и диагностические средства относятся к радиофармацевтическим лекарственным препаратам. Так что с точки зрения терминологии государство большой разницы между ними не видит. Но вы правы в том смысле, что врачи сначала использовали радиоактивные изотопы в диагностике заболеваний, в первую очередь связанных с развитием опухолей. Например, при диагностике рака щитовидной железы используется специфическое свойство этого органа накапливать и перерабатывать йод. Поэтому, вводя пациенту радиоактивный йод-131, мы получаем четкую картину характерных патологий именно щитовидной железы.

— Каким образом врач при помощи изотопов видит работу внутреннего органа? Чем использование радиоактивных изотопов отличается от привычных в лечебной повседневности рентгена, компьютерной томографии, МРТ?

— Во всех перечисленных методах в результате «просвечивания» тела мы видим анатомическую картину, то есть наблюдаем внешний вид органа и внутреннее строение так, как они выглядят в лучах внешнего источника. Диагностика же при помощи радиоизотопов не зря называется функциональной: мы видим не столько, как тот или иной орган выглядит, сколько (преимущественно), как он работает. Условно говоря, почек у пациента две, но одна из них может не функционировать, и наш метод это покажет, а рентген — нет. Работает это следующим образом. Жидкий раствор изотопа вводится пациенту (чаще всего внутривенно), и далее он кровотоком разносится по организму. В «контрольной точке» (например, в случае с йодом-123 — в щитовидной железе) он закрепляется. Регистрируя его специфическое гамма-излучение внешним детектором, мы наблюдаем, как работает орган человека: корректно или с нарушениями. То есть в данном случае источником радиации, помогающей обследовать пациента, становится само его тело, а не внешнее устройство.

— Вы уже упомянули, что радиоизотопы сегодня активно применяются и в лечении. На каком уровне здесь действует терапия — ионизирующее излучение бьет по злокачественному образованию и разрушает его клетки?

— В том числе, во всяком случае, именно с этого начиналось применение радиоизотопов в лечении заболеваний. Оказалось, здесь на руку сыграло еще одно специфическое свойство йода-131 — присущее этому изотопу заметное бета-излучение, эффективно «расправляющееся» с патологией. По сей день по универсальности использования этому изотопу равных нет: при помощи гамма-квантов он выявляет пораженные участки в органе, а потоком мягких электронов бьет по клеткам новообразований так, что они перестают делиться.

Но с тех пор медицина в нашем направлении шагнула вперед. К примеру, сегодня при лечении дифференцированного рака щитовидной железы среднего и высокого риска рецидива обычной стала борьба не только с раковыми клетками, но и с тиреоцитами — специфическими здоровыми клетками щитовидной железы, наличие которых считается серьезным риском рецидива онкозаболевания. Выявлен характерный маркер, который показывает наличие у человека таких клеток, — гормон тиреоглобулин. В идеале после лечения онкозаболевания тиреоглобулина у пациента быть не должно. Если анализы показывают его наличие, значит, в щитовидной железе присутствуют тиреоциты и вероятен рецидив онкообразований. Тогда мы готовимся к новым сеансам терапии.

Да и помимо онкозаболеваний терапия в ядерной медицине находит все более широкое применение. У той же щитовидной железы мы научились лечить два неприятных заболевания, не относящихся к раковым опухолям. Например, знаменитую Базедову болезнь — диффузный токсический зоб, — которая истощает нервную систему, сосуды, сердце. В былые времена ее излечивали только хирургически. А сегодня можно посидеть две недели на диете, выпить безвкусную жидкость без запаха и, «заплатив» парой десятков «законных» миллизивертов, вылечиться амбулаторно. Похожая история с доброкачественной опухолью щитовидной железы — узловым токсическим зобом. Конечно, в массиве нозологий, при которых показана терапия с помощью радиоактивных изотопов, по-прежнему преобладают раковые опухоли. Зато в диагностике это уже давно не так! Гораздо чаще мы оцениваем, к примеру, работу сердца при ишемической болезни, почек… В общем, стереотип о том, что радиация помогает бороться только с онкозаболеваниями, неверен категорически.

— О каких дозах облучения можно говорить при стандартной процедуре?

— За один сеанс диагностики функции щитовидной железы пациент получает дозу облучения порядка одного миллизиверта, то есть такую, какая обычно сопровождает примерно два рентгеновских снимка. При терапии заболеваний, не относящихся к злокачественным опухолям, речь идет о примерно на порядок бОльших дозах. При успешной борьбе с раком щитовидной железы доза достигает примерно полусотни миллизивертов. Предельные значения облучения пациента жестко не ограничены. Лечебные процедуры назначаются исходя из наилучшей тактики, способной обеспечить его жизнь и здоровье. Если для предотвращения нежелательного сценария требуется облучать больного дополнительными дозами, увы, приходится на это идти.

— Выше вы упомянули, что йод-131 уникален по своей способности как показывать пораженные участки в органе, так и бороться с их патологиями. Известен ли еще какой-то элемент, изотопы которого демонстрировали бы подобную двойственную универсальность?

— На практическом уровне до последнего времени таких были единицы, и это сильно сковывало развитие ядерной медицины. Йод долгое время считался одним из счастливых исключений. И до сих пор конкретный изотоп определенного химического элемента применяется только либо как диагностическое, либо как терапевтическое средство. К примеру, если технеций-99m показывает, как функционирует миокард или печень, то лечить их этим радиофармпрепаратом невозможно. Стронций-89, напротив, практически бесполезен в диагностике, зато его бета-излучение прекрасно справляется с костными метастазами. Но как раз сегодня один из мировых трендов — работа над созданием для определенного заболевания так называемых тераностических пар, то есть рабочих «двоек» различных изотопов двух разных (или даже одного и того же) химических элементов, один из которых гамма-излучением действует как диагностическое средство, а второй бета- или альфа-частицами — как лекарство. Своеобразным прорывом стало формирование такой пары для рака предстательной железы и его метастазов на основе лютеция.

— Скажите, а как вообще обстоят дела с доступностью радиофармпрепаратов в нашей стране? Хватает ли их для нужд пациентов?

— По количеству — да, отечественные производители обеспечивают подавляющее большинство спроса (незаменимые импортные препараты на основе радиоизотопов в общем объеме закупок составляют несколько процентов и чаще всего применяются при диагностике и лечении орфанных, то есть крайне редких, заболеваний). С линейкой препаратов мы выглядим хуже — она у нас не столь богата, как за рубежом, так что это поле для дальнейшего развития. Впрочем, я должна оговориться: это справедливо только для классической сцинтиграфии. А в нашем деле есть еще стоящая немного особняком позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ). Не вдаваясь в подробности, скажу, что при ней в формировании изображения участвуют не один, как при сцинтиграфии, а два гамма-кванта, возникающих при аннигиляции позитрона с электроном. Хотя по сути это та же радионуклидная диагностика на основе активных изотопов. Для ПЭТ просто в силу специфики производства отечественные предприятия пока не могут нарабатывать необходимый объем специфических маркеров, хотя объемы по основным «рабочим лошадкам» они тоже закрывают.

«Медицинских изотопов в России достаточно, но их производство надо выводить на качественно новый уровень»

О возможностях и перспективах применения изотопов для диагностики и терапии различных заболеваний рассказывает заместитель директора по инновационному развитию, заведующий отделом радионуклидной диагностики и терапии Национального медицинского центра эндокринологии доктор медицинских наук Павел Румянцев.

— Павел Олегович, область ваших профессиональных интересов — тераностика. Что это такое, если говорить простыми словами?

— Это современное медицинское направление, в котором диагностика и терапия сочетаются «в одном флаконе». Ведь, как говорил еще в V веке до нашей эры Гиппократ, хорошо лечится то, что можно хорошо увидеть. Тераностика в ядерной медицине, получившая наименование радиотераностики, выражается в поиске и лечении очагов болезни аналогичными средствами доставки радиоактивных изотопов.

Тераностика стартовала в эндокринологии, когда в начале 1940-х годов Сол Херц первым начал лечить пациентов с тиреотоксикозом (диффузной гиперфункцией щитовидной железы с интенсивным захватом йода). Через пару лет по тому же принципу был успешно пролечен случай рака щитовидной железы с высокой гиперфункцией метастазов, причем пациент страдал также тиреотоксикозом. Таким образом, врачи, впервые применившие радиоактивный йод для лечения тиреотоксикоза и рака щитовидной железы, оказались не радиологами и не онкологами, а эндокринологами.

В медицине сегодня радиотераностику, пожалуй, можно назвать и самым мультидисциплинарным (с привлечением разных специалистов), и самым мультимодальным (с применением различных технологий) направлением. Для диагностики используются «поисковые» радиоизотопы (например, технеций-99m, йод-123, йод-124, фтор-18, галлий-68), а для лечения — «ударные» (например, йод-131, лютеций-177, актиний-225). В качестве средств обнаружения обычно применяются два метода гамма-эмиссионной  томографии: однофотонной (ОФЭКТ) или позитронной (ПЭТ). На практике современные ОФЭКТ и ПЭТ почти всегда комбинируются с компьютерной томографией. Во время же операции для поиска очагов накопления мы используем гамма-зонды — причем как для обычной открытой, так и для «закрытой», эндоскопической хирургии.

— Сравните, пожалуйста, возможности ОФЭКТ и ПЭТ с точки зрения диагностики и лечения. Что в них общего, в чем они принципиально различаются? Какой из них точнее и качественнее и в каких именно случаях?

— Оба метода основаны на принципе сцинтиграфии, то есть детекции фотонов, поэтому собирательно их иногда называют молекулярной визуализацией. Они комплементарны, то есть и в ядерной медицине, и в тераностике, по сути, друг друга дополняют. Как правило, ПЭТ применяется только в диагностике, а ОФЭКТ — и в диагностике, и во время лечения. В силу того что в методе ОФЭКТ регистрируется один фотон от радиоизотопа, а в ПЭТ — два (которые вылетают в противоположных направлениях при аннигиляции позитрона и электрона), у первого из названных методов разрешающая способность ниже. В настоящее время он позволяет визуализировать очаги размером не менее 1 см, а ПЭТ — начиная с 4 мм. Кроме того, энергия фотонов от радиоизотопов для ПЭТ в несколько раз выше. В совокупности все это позволяет улучшить четкость и глубину визуализации, то есть повысить точность метода за счет лучшей чувствительности технологии. Перечни заболеваний, при которых предпочтительнее ОФЭКТ или ПЭТ, не совпадают. Но многие опухолевые заболевания, например нейроэндокринные опухоли или рак предстательной железы, можно визуализировать при помощи обоих методов. ОФЭКТ ничем не уступает ПЭТ в специфичности, при этом куда доступнее и менее затратен. ПЭТ не используется при радионуклидной терапии, а ОФЭКТ используется, в том числе для планирования и оценки эффективности терапии.

— Как бы вы оценили в динамике ситуацию с разработкой и внедрением новых радиофармацевтических лекарственных препаратов (РФЛП) для тераностики?

— За последние 15 месяцев в мире наблюдается экспоненциальный рост инвестиций в сферу ядерной медицины. Это объясняется не только наличием доступных средств у ищущих перспективные направления инвесторов, но и осознанием огромного потенциала роста рынка меченных радиоактивными изотопами молекул для терапии. Если оценивать прирост капитала в данное направление в абсолютных величинах, то рынок ядерной медицины в 2019 году составлял 4,1 млрд долларов, а к 2024-му ожидается его увеличение до 5,2 млрд долларов при среднегодовом темпе роста в течение пяти лет на уровне 4,7%. При этом ключевые игроки видят растущие доходы от терапевтических средств определенно более выдающимися, чем от диагностических. Повышенное внимание к радионуклидным технологиям в последние 20 лет сравнимо с ростом интереса к иммунотерапии рака в 1980–2000 годы: в то время фармацевтическая индустрия предпочитала наблюдать эволюцию технологий через стартапы и разработки небольших компаний (большая часть из которых разорились, а оставшиеся довели технологии до совершенства, получив многомиллиардные прибыли).

— Кто и по какой причине вкладывает деньги именно в терапию?

— Спектр известных радиотерапевтических препаратов на сегодня превышает три сотни наименований и давно перекрыл перечень диагностических РФЛП, требующих гораздо меньших финансовых вложений. В течение последних полусотни лет радиофармацевтическая индустрия не располагала бюджетами для разработки подобных препаратов в государственных ведомствах. Деньги и инфраструктура на это были только у «традиционных» фармацевтических компаний, способных доводить радиофармпрепараты до рынка. В дополнение к своим огромным финансовым ресурсам они имеют к тому же доступ к целевой аудитории — врачам (онкологам, радиологам, эндокринологам и др.).

— Какие новинки сегодня определяют мировой тренд и каких новых разработок следует ждать в ближайшем будущем?

— Из мировых фармацевтических гигантов первыми начали заниматься этим направлением Bayer (Германия) и Novartis (Швейцария). Они вывели на рынок свои терапевтические РФЛП — Xofigo (радий-223) и Lutathera (лютеций-177) соответственно, — которые не содержат запатентованных фармоснований, но они не достигли (во всяком случае, пока) уровня блокбастеров, то есть продаж на сумму свыше миллиарда долларов в год. А вот следующее поколение терапевтических РФЛП, например глутамат металлокарбоксипептидаза II (или простатспецифический антиген, ПСМА, PSMA), будет базироваться на запатентованных наименованиях и имеет все шансы достичь уровня блокбастера. Новый радиолиганд — ¹⁷⁷Lu-PSMA-617, содержащий запатентованный лиганд (PSMA-617) для лечения рака предстательной железы (Novartis), выведен на мировой рынок в 2023 году под наименованием Pluvicto.

Помимо компании Novartis, активно инвестирующей в новые радиотерапевтические препараты (например, на основе FAPI — ингибитора протеина фибробластной активности для радионуклидной терапии большого числа злокачественных новообразований или CXCR4 — рецептора хемокина-4, используемого при миеломной болезни, лимфомах, альдостероме, раке пищевода, глиобластоме), заметен нарастающий интерес к отрасли по всему миру, например со стороны компаний iTheranostics (Швейцария), Sofie Biosciences и Actinium Pharma (США), Scintomics (Германия) и др. Все они очень молоды и возникли на стыке ядерной медицины, фармацевтики и медицинской физики. Компания Telix Pharmaceuticals (Австралия) разрабатывает новейшие радиотераностики при раке предстательной железы (iPSMA, J591), глиобластоме, раке почек, мочевого пузыря, яичников, комбинируя в своем продуктовом портфеле РФЛП на основе меченных лютецием-177 пептидов и моноклональных антител в сочетании с лютецием-177 и йодом-131.

Современные подходы в лечении нейроэндокринных опухолей и рака предстательной железы представлены не только радиотаргетной терапией в монорежиме, то есть одним РФЛП в течение всех курсов, но и применением «тандемных» радиофармпрепаратов, комбинированием одинаковых молекул-оснований с различными радиоизотопными метками (тераностический подход). Примером такой работы является последовательное применение 177Lu-PSMA-617 и 225Ас-PSMA-617. Одной из первых компаний, специализирующейся на мечении лигандов альфа-излучателем актинием-225, стала Fusion Pharmaceuticals (Канада, США), образованная в 2014 году. Профилем компании Precision Molecular Inc. (США), созданной в 2019-м, является радиотаргетная терапия рака предстательной железы и других злокачественных новообразований с применением лютеция-177 и актиния-225. Начиная с 2020 года над созданием и внедрением радиотераностиков для терапии нейроэндокринных опухолей и рака предстательной железы на основе РФЛП с лютецием-177 активно трудятся компании из США: POINT Biopharma, а также RayzeBio, ориентированная на аналогичные лиганды, меченные актинием-225.

— Какие медицинские изотопы сегодня наиболее востребованы в России и в мире?

— Для ОФЭКТ-диагностики это технеций-99m и йод-123. Для ПЭТ-диагностики — фтор-18 и галлий-68. Также большой интерес для практического здравоохранения представляют йод-124 и медь-64. Для терапии наиболее востребованы по-прежнему йод-131, а также лютеций-177, рений-188, иттрий-90 и актиний-225. Перспективными для тераностики считаются медь-67 и тербий-161.

— По каким из них можно сказать, что имеющегося ассортиментного перечня готовых препаратов в России не хватает и мы, по сути, импортозависимы?

— Строго говоря, так сказать нельзя ни по одному из них. Но медицинское производство должно отвечать международным критериям надлежащей производственной практики стандарта GMP (Good Manufacturing Practice). А в России, увы, ни по одному из упомянутых радиоизотопов они не достигнуты, потому что у нас используются в основном сырьевые изотопы, качество которых не подтверждено международными стандартами.

В то же время технологии производства «медицинских» радиоизотопов и радиофармпрепаратов на их основе постоянно обновляются и совершенствуются. Разрабатывается множество новых радиофармпрепаратов по принципу тераностических пар. Метить радиоактивной меткой уже можно практически любое диагностическое и лечебное вещество — от пептидов до моноклональных антител. Спектр таргетной радиофармацевтической терапии (радиометаболической, радиолигандной, пептид-рецепторной, радиоиммунной) активно пополняется, в мире ведется большое число доклинических и клинических исследований. Препараты «Лютатера» (Lutathera), «Азедра» (Azedra) и «Плювиктo» (Pluvicto) одобрены для применения в клинической практике для радиофармтерапии нейроэндокринных, хромаффинных опухолей и рака предстательной железы соответственно.

— Заглянем немного вперед. Какие перспективы откроются перед врачами-радиологами в тераностике в среднесрочной перспективе?

— Дальнейшее развитие радиотераностики, особенно в комбинации с уже имеющимися методами противоопухолевой терапии, существенно расширит спектр онкологических заболеваний с высоким положительным ответом на лечение. В онкологии радиотераностика может стать альтернативой операции (как в случае с радиойодтерапией тиреотоксикоза) или дополнительным (как при раке щитовидной железы) методом комбинированного лечения вкупе с хирургией и гормонотерапией, а в других случаях — в сочетании с дистанционной лучевой терапией, химиотерапией, таргетными препаратами. По мере накопления доказательной клинической базы будут уточняться показания к применению радиоактивных изотопов в третьей, второй и первой линиях противоопухолевой терапии.

Концепция радиотераностики генерирует большой интерес к персонализированной медицине, при которой пациент лечится не по общему стандарту, а по индивидуальному плану, где с помощью специфических радиотераностиков определяются объекты и стратегия лечения. Главным условием успеха представляется выбор практически значимых тераностических пар радиофармпрепаратов, позволяющих уже сегодня повышать эффективность лечения и качество жизни пациентов — в первую очередь с нейроэндокринными, хромаффинными опухолями и раком предстательной железы. Производство радиоактивных изотопов и радиофармпрепаратов для медицины должно осуществляться в соответствии с международным стандартом качества GMP. Изготовление радиофармпрепаратов может выполняться в лабораториях ядерной медицины медицинских учреждений, как это происходит во всем мире. Однако входной и выходной контроль качества радиоактивных изотопов, фармсубстанций и радиофармпрепаратов необходимо также выполнять в соответствии с международными стандартами, которые постоянно совершенствуются.