Точно в цель

Как радионуклиды помогают диагностировать и лечить онкологические заболевания

Огромный скачок в развитии медицины в части диагностики и лечения онкологических заболеваний произошел после успешного применения радиоактивного йода для лечения пациентов с эндокринными нарушениями более 80 лет назад: 31 марта 1941 года доктор Соул Герц впервые применил его для лечения тиреотоксикоза, и это лечение оказалось успешным. Сегодня медицинские изотопы, в том числе и радиоактивный йод, позволяют сохранять жизни тысячам пациентов в России. О применении радионуклидов в диагностике и терапии, персонифицированном подходе к пациентам, инновациях в сфере ядерной медицины «Вестнику атомпрома» рассказала заведующая отделением радионуклидной терапии Государственного научного центра РФ ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России кандидат медицинских наук Марина Шеремета.

— Марина Сергеевна, как вы заинтересовались ядерной медициной, как пришли работать в НМИЦ эндокринологии?

— Клинический опыт в эндокринологии я начала получать с 2003 года, обучаясь специальности сначала как ординатор, в дальнейшем как аспирант Института клинической эндокринологии нашего Центра (под руководством члена-корреспондента РАН, профессора Екатерины Анатольевны Трошиной и профессора Натальи Юрьевны Свириденко). Как теперь понимаю, совершенно не случайно тема нашей научной работы была связана с течением патологии глаз у пациентов с токсическим зобом на фоне проведения терапии радиоактивным йодом. В 2015 году президент НМИЦ эндокринологии академик Иван Иванович Дедов открыл инновационное подразделение ядерной медицины, и мне посчастливилось, получив дополнительные знания в области радиологии, принимать активное участие в работе отделения радионуклидной терапии в составе Института онкоэндокринологии. Радиационная эндокринология — это четко выстроенная коммуникация  мультидисциплинарной команды врачей различных специальностей, включая медицинских физиков и радиохимиков. Сопоставление параметров течения болезни, методов топической диагностики, изучения фармакогенетики, РФЛП, учет сопутствующей коморбидной патологии позволяет провести лечение максимально эффективно и безопасно.

— Помогите неспециалистам сориентироваться в профессиональной терминологии. В чем отличие радионуклидной терапии от других методов, в которых применяется ионизирующее излучение, например лучевой терапии, брахитерапии? Что такое тераностика?

— Лучевая терапия — это обобщающий раздел медицинской радиологии, представляет собой методологию лечения, основанную на применении различных источников ионизирующего излучения для достижения целевого радиобиологического эффекта на патологическом очаге в организме. Радионуклидная терапия объединяет методы лучевой терапии, когда человеку вводят открытый источник ионизирующего излучения. Также отдельно существуют методы дистанционной и аппликационной лучевой терапии, когда опухоль облучают извне источником ионизирующего излучения либо прикладывают закрытые радиационные источники непосредственно к ней.

К ядерной медицине относятся радионуклидная терапия и тераностика, выделяемая сегодня как отдельная технология. Суть методов ядерной медицины заключается в способности радиохимических соединений накапливаться в тканях организма человека. Уникальность именно радионуклидного методав том, что его воздействие минимально распространяется на здоровую ткань, действует точечно. При радионуклидной терапии используются только открытые радионуклидные источники в виде радиофармацевтических лекарственных препаратов. То есть пациент принимает эти препараты внутрь и потом некоторое время находится в стационаре. Пациент временно становится источником излучения, что требует обеспечения радиационной безопасности окружающих. В нашей стране, кстати, очень строгие нормы контроля радиационной безопасности, нигде в мире так качественно за этим не следят. В этой связи количество процедур, при которых мы можем вводить радиофармпрепараты амбулаторно, весьма ограниченное. А при той же брахитерапии пациент получает капсулированный источник и может сразу уходить домой, так как не выделяет ничего в окружающую среду. Тераностика — это термин, принятый во всем мире. Она объединяет два процесса, само понятие происходит от слов «терапия» и «диагностика». Тераностика позволяет комплексно решать терапевтические и диагностические проблемы путем создания тераностических препаратов, область применения которых все время расширяется.

— Как ядерная медицина и радиационная эндокринология развивались в нашей стране?

— Основоположником применения йода-131 при лечении диффузного токсического зоба (ДТЗ) в СССР была заслуженный терапевт Вера Георгиевна Спесивцева (с 1950 по 1954 г.). Под ее началом были открыты радиоизотопные лаборатории, и команда ученых впервые в СССР пролечила более 500 пациентов с тяжелыми формами тиреотоксикоза. Применять открытые источники ионизирующего излучения при радиохирургическом лечении начали в специализированном отделении на базе Института медицинской радиологии АМН СССР (сейчас — Медицинский радиологический научный центр им. А. Ф. Цыба в Обнинске). В 1963 году советский эндокринолог и гистолог Анатолий Анатольевич Войткевич начал исследовать строение нейроэндокринной системы человека и описал механизмы нейроэндокринной дезинтеграции при лучевой болезни. Под его руководством впоследствии ученые стали изучать влияние внешних и внутренних источников ионизирующего излучения (йод-125, йод-131, стронций-90, полоний-210) на нейроэндокринную систему при острой и хронической лучевой болезни. Примечательно, что президент нашего Центра Иван Иванович Дедов вместе с Анатолием Анатольевичем Войткевичем еще в 1960–1970-х годах занимался изучением воздействия внутренних и внешних источников излучения на органы эндокринной системы человека.

В целом же можно сказать, что фундаментальные исследования, проведенные в ядерной физике в начале XX века, положили начало принципиально новому направлению в нашей стране — ядерной медицине.

— Что изменилось сейчас по сравнению с начальным периодом становления ядерной медицины?

— Изменилось многое. Врач сегодня обладает различными методами топической диагностики пациента. Это УЗИ, МРТ, КТ. Мы можем совмещать топические методы лучевой диагностики с методами функциональной диагностики (сцинтиграфии), однофотонной эмиссионной компьютерной томографией (ОФЭКТ). В сочетании с гибридными методами молекулярной визуализации это позволяет междисциплинарной команде врачей, в которую входят эндокринолог, онколог, радиолог и медицинский физик, составить очень эффективную терапевтическую стратегию. Врачи учитывают все сопутствующие заболевания пациента, коморбидные состояния. Допустим, у пациента может быть диабет или офтальмопатия на фоне проблем с щитовидной железой. У таких пациентов часто много разных нарушений. Щитовидная железа — хотя и небольшой по размерам орган, но имеющий огромное значение для человека и влияющий на все системы функционирования организма. Сейчас назначается именно та дозировка, которая будет и эффективной, и безопасной, и с большой вероятностью позволит с первого раза вылечить пациента от основного заболевания, а дальше он может лечить сопутствующие заболевания. Основной постулат лечения в мире — давать настолько мало лекарств для достижения эффекта лечения, насколько это возможно (ALARA, As Low As Reasonably Achievable). Не было раньше и такого спектра используемых радионуклидов.

— Позволяет ли персонифицированный подход к лечению пациентов снизить процент повторных обращений?

— Действительно, мы стремимся к тому, чтобы пациент пришел к нам всего один раз и получил наилучший эффект в его конкретном случае. Однако есть процент пациентов, около 5–15%, которым требуется повторный курс. Например, по диффузному токсическому зобу это 7%. Воздействие радиофармпрепаратов на организм индивидуально, но мы изучаем накопление радиофармпрепарата, разрабатываем прогностические модели, ведем статистику. Это позволяет оценить тот эффект, который будет у человека с определенными клиническими параметрами.

У нас есть свои очень хорошие наработки, которые позволяют определить распределение изотопа у пациента. Мы создали фантом эндокринной системы человека, благодаря ему появилась возможность по-новому взглянуть на лечение заболеваний щитовидной железы методом радионуклидной терапии. Это манекен, который создан нами совместно с компанией НТЦ «РАДЭК» и Первым Московским государственным медицинским университетом им. И. М. Сеченова. Он применяется для калибровки томографического оборудования, радиологического, при сцинтиграфии. На манекене в определенном срезе показана щитовидка и все органы человека: это и желудок, и мочевой пузырь, и надпочечники, и гипофиз. Допустим, врач назначает пациенту радиофармпрепарат с активностью 500 МБк, но непонятно, как эта дозировка будет визуализироваться на томографе у пациента с конкретным объемом щитовидной железы. Откалибровав на манекене, мы можем вывести коэффициент, который медицинский физик уже применяет для расчета характеристик фармакокинетики, то есть распределения препарата у пациента. Это позволяет нам точно назначить дозировку.

Также мы запатентовали специальный медицинский дозиметр. Пациент получает маленькую диагностическую трейсерную активность радиофармпрепарата, которая в 50–100 раз меньше терапевтической активности и не оказывает терапевтического эффекта, и ходит с медицинским дозиметром, похожим на Apple Watch. Это можно сравнить с холтером — прибором, который пациенты носят для суточного мониторирования ЭКГ. Наш дозиметр регистрирует интенсивность излучения от щитовидной железы в динамике и делает возможным амбулаторное измерение фармакокинетики. Пациент находится с этим прибором в домашних условиях несколько дней, нет необходимости ему приезжать в медицинское учреждение, тратить свое время. Все это наши инновации — воплощенные в приборах, оборудовании и методах идеи.

— Какие заболевания лечат в НМИЦ эндокринологии? Наблюдаете ли рост количества пациентов?

— Мы лечим абсолютно все нарушения эндокринной системы, коморбидные состояния, в том числе нарушения щитовидной железы, сопровождающиеся гиперфункцией, а также онкологию щитовидной железы у детей и взрослых. Это тиреотоксикоз, второй этап лечения для пациентов, прооперированных по поводу дифференцированного рака щитовидной железы. Также мы занимаемся кастрационно-резистентным раком предстательной железы. Обычно это пациенты, которые прошли уже несколько этапов лечения. Допустим, они прошли операцию, химиотерапию и, к сожалению, не имеют других лечебных опций. Таргетная терапия (радий-223), применяемая при костных метастазах рака предстательной железы, продлевает жизнь этой группе пациентов. В рамках научного сотрудничества рассматриваем возможности развития радиационной эндокринологии в применении гибридных методов визуализации, поиске опухолевых маркеров и проведении радиолигандной терапии лютецием-177 при нейроэндокринных опухолях у взрослых и детей.

Что касается роста заболеваемости, то, действительно, мы его видим. Мы работаем с 2015 года и отмечаем увеличение потока онкологической патологии щитовидной железы у детей и подростков. Если взять цифры в целом по России, то, например, по диффузному токсическому зобу у детей и подростков сейчас около 100 тыс. случаев в год — это около 5% от всех случаев патологии щитовидной железы. Соотношение потока токсического зоба и рака щитовидной железы у взрослых примерно одинаково и составляет более 1500 пациентов в год. В частности, рост есть по онкологическим заболеваниям щитовидной железы у детей.

Но рост заболеваемости может наблюдаться и в связи с тем, что совершенствуются топические методы диагностики, кратность проведения этих исследований увеличилась, что фиксируется в рамках ежегодных медосмотров. Поэтому, действительно ли вырос процент заболевших, это очень тонкий, дискуссионный вопрос. Динамическое наблюдение после проведения радиойодтерапии крайне важно, а алгоритм для каждого пациента индивидуален, с учетом всех параметров течения болезни. Приведу пример из моего общения с пациентами. Информации в онлайн-пространстве крайне много, это в основном мифы. Необоснованные страхи в отношении применения радиоактивных веществ как метода лечения присутствуют практически у каждого нашего пациента и, безусловно, у родителей маленьких пациентов. Беседа и обсуждение всех рисков, плюсов и минусов радионуклидной терапии, времени наступления эффекта лечения, разговор о влиянии на другие системы и органы — все это входит в перечень задач мультидисциплинарной команды врачей нашего подразделения. Всем пациентам проводится инструктаж до и после лечения по ограничениям и правилам поведения в домашних условиях.

— В чем особенность пациентов, которые приходят к вам?

— Основной наш поток — это коморбидные пациенты разных возрастных групп, то есть пациенты с несколькими хроническими эндокринологическими заболеваниями и их осложнениями, нуждающиеся в многопрофильном подходе в лечении. Зачастую пациенты уже получали разные линии терапии и наблюдались в лечебных учреждениях. Это в том числе люди с тяжелыми сердечно-сосудистыми заболеваниями, которым противопоказан хирургический метод лечения. Терапия радиоактивным йодом не инвазивная, и она практически не имеет противопоказаний. Наш метод безопасен в этой ситуации. Наше лечение имеет только одно противопоказание — это период беременности и кормления. Международные клинические рекомендации позволяют планировать беременность через полгода после проведения радионуклидной терапии.

— Насколько российский подход соответствует общемировой практике? Например, в прошлом году Минздрав РФ разрешил применять йод-131 при лечении рака у детей — это в русле мировых тенденций?

— Полностью соответствует. Мы постоянно участвуем в международных конгрессах ядерной медицины и понимаем, что главный тренд и вектор развития — это назначение индивидуальных дозировок, безопасное лечение, и мы полностью его поддерживаем. Единственное, что нам пока недоступно, так это применение специализированных таргетных химиопрепаратов в случае утраты накопления йода клетками щитовидной железы, которые позволяют заблокировать сигналы мутации клеток и вернуть способность клеток метаболизировать йод.

Большинство мировых клинических рекомендаций содержат раздел, посвященный радиойодтерапии детей. В нем оценены всевозможные риски облучения. Детский возраст, безусловно, требует особого внимания, так как наблюдается нестандартный ответ на классические протоколы радиойодтерапии. Нами была выделена группа пациентов детского возраста, которым не рекомендуется проведение радиойодтерапии, и группа, которой требуется снижение дозировки радиофармпрепарата.

— Какие радиофармпрепараты для диагностики и терапии вы применяете, кто их производит? Как изменится ситуация, когда заработает завод по производству РФП в Обнинске?

— За весь период существования нашего подразделения нам довелось использовать радиофармпрепараты как отечественного, так и зарубежного производства. К ним относятся натрия йодид, ¹³¹I; радия хлорид, ²²³Ra; натрия йодид, ¹²³I; МИБГ, ¹²³I и РФЛП на основе генераторов технеция-99m. Качество всех препаратов соответствует отечественным и международным стандартам (фармакопеи).

Кстати, изначально у нас была некоторая предвзятость, что импортные препараты лучше. И мы проводили независимый контроль качества, проверяли химическую чистоту препаратов, исследовали в радиохимической лаборатории, оценивали побочные эффекты у пациентов. И никаких отличий мы не нашли, отечественные препараты не хуже импортных. Сейчас на рынке только отечественные поставщики.

Я считаю, что на данный момент потребность в радиофармпрепаратах в России удовлетворяется не в полной мере. Производители часто предлагают так называемые «предшественники», то есть химические соединения, которые еще не являются готовыми радиофармпрепаратами. Это снижает повсеместное применение новых радиофармпрепаратов в России. То есть в чем проблема? Все хотят получать готовую формулу препарата, ведь чтобы его синтезировать на базе медицинского лечебного учреждения, нужно специальное техническое оснащение, специальное помещение, специальная лицензия на производство, требуется очень много документов и разрешений. В штате лечебного учреждения должен быть радиохимик. Вообще большое количество людей должно быть задействовано в том, чтобы оценить безопасность и радиохимическую чистоту препарата. Такие препараты нельзя просто взять и принять, это не аспирин. С запуском завода в Обнинске, надеюсь, врачам будут предлагаться готовые лекарственные формы, так как подразделения медучреждений в подавляющем большинстве не располагают соответствующими лицензиями на их изготовление.

— Появились ли в последнее время новые радиофармпрепараты на основе йода?

— На рынке новых форм не появилось. Однако можно похвалить отечественного производителя, который в 2020 году зарегистрировал фармсубстанцию высокой концентрации йода-131. Эксплуатация этой фармсубстанции снижает нагрузку на персонал, поскольку экономит время на изготовлении препарата. Давно планируют регистрацию МИБГ, ¹³¹I для лечения нейроэндокринных опухолей.

— Насколько безопасна практика применения РФП для медперсонала, для родственников пациентов?

— Согласно нормам радиационной безопасности, принятым в России, пациенты не имеют права покинуть палату нашего Центра, пока их радиационный фон не будет менее 20 мкЗв/ч. При таком радиационном фоне пациент становится безопасным для окружающих.Наши пациенты получают выписку с определенными рекомендациями, как вести себя дома и в целом при контакте с окружающей средой. В памятках прописан подробный алгоритм ограничительных мер. Основная рекомендация — это держать расстояние. После выписки наши пациенты могут общаться, они не должны находиться в изоляции. Но если человек работает с детьми, например в детском саду, то мы даем ему рекомендацию две-три недели близко с ними не контактировать.

А что касается медицинского персонала, то, конечно, у нас есть так называемая «горячая зона», куда есть доступ только для определенных работников. Пациенты находятся в палатах со специальной вентиляцией, и весь выходящий воздух фильтруется с помощью специализированных угольных фильтров. Все палаты оборудованы специальными санузлами и канализацией. У нас ведется контроль индивидуальных доз облучения каждого медицинского работника. Эти данные мы постоянно загружаем для учета контролирующими органами.

— Ожидаете ли вы в ближайшее время новых открытий, прорывов в сфере радионуклидной диагностики и терапии и с чем они могут быть связаны?

— На сегодняшний день радионуклидная терапия — это перспективнейшее направление лечения онкологии. Это лечение не только щитовидной железы, но и молочной, поджелудочной железы, нейроэндокринных образований. В целом к любому органу можно подобрать свой радионуклид и линкер, который обеспечит адресную доставку. Отсутствие учета возраста, клинико-лабораторных и топических параметров визуализации, фармакокинетики РФЛП и коморбидности является не безупречным с точки зрения радиационной безопасности и риска развития радиационных осложнений. Поэтому безоговорочно требуется пересмотр подхода в связи с расширением научных знаний в области персонализированной радиационной эндокринологии.

Инновационные разработки нашего Центра успешно применяются при проведении радионуклидной диагностики и терапии тиреотоксикоза и дифференцированного рака щитовидной железы (ДРЩЖ). К ним относится, в частности, прогнозирование и мониторинг эффективности и безопасности лечения пациента как на стационарном этапе, так и в динамике после лечения. Тераностика адаптирует медицинскую практику под конкретного пациента, оптимизируя терапевтический план, улучшая долгосрочный прогноз и снижая дозозависимую токсичность. Мультимодальная радионуклидная визуализация необходима для разработки комплексного подхода к лечению пациентов с ДРЩЖ и гетерогенными метастатическими поражениями, теряющими способность поглощать йод-131.

Что касается НМИЦ эндокринологии Минздрава России, то мы очень надеемся, что в ближайшее время сможем помогать пациентам с нейроэндокринными патологиями. В перспективе одобрение радиофармацевтического лекарственного препарата на основе лютеция-177 ¹⁷⁷Lu-DOTA-TATE, направленного на соматостатиновые рецепторы 2-го типа (SSTR2) в нейроэндокринных опухолях (НЭО), значительно расширит возможности применения таргетной радионуклидной терапии в нашем Центре.