Изотопы исцеления
Цепочка производства: от стартовых материалов до инновационных радиофармпрепаратов
По данным WNA, ежегодно в мире проводится более 40 миллионов процедур ядерной медицины, а спрос на радиоизотопы увеличивается на 5% в год. Более 80% радиоактивных изотопов, нарабатываемых в мире, используется для медицинских нужд. О настоящем и будущем мирового рынка медицинских изотопов, новом GMP-заводе и трендах в радиофармацевтике рассказывает заместитель генерального директора по коммерческим вопросам В/О «Изотоп» Антон Шаргин.
Технологическая база: реакторы и циклотроны
Примерно 80% номенклатуры радиоизотопов получают с помощью реакторов и 20% — на циклотронах. В Росатоме есть пять ключевых предприятий с реакторными мощностями: Научно-исследовательский физико-химический институт им. Л. Я. Карпова (НИФХИ), Институт реакторных материалов (ИРМ), Научно-исследовательский институт атомных реакторов (НИИАР), «Маяк», «Росэнергоатом», при этом на некоторых предприятиях изотопное производство развернуто сразу на нескольких реакторах. Для сравнения: в большинстве стран для производства изотопов в промышленных объемах используется один, максимум два реактора, а во многих странах реакторов для этих целей нет вообще. Если рассматривать всю мировую реакторную базу, задействованную в наработке изотопов в промышленных объемах, то не менее 30% мирового реакторного парка находится в России. У нас есть мощный ресурс не только в том, что касается реакторных технологий, но и в радиохимии. Кроме того, у нас очень развито производство стартовых материалов: «Электрохимприбор» и Электрохимический завод — крупнейшие в мире предприятия по наработке стабильных изотопов.
Наша технологическая база и многолетний научно-технический опыт позволяют получать практически любую изотопную продукцию и выходить на новые рынки. Например, специалисты Росатома одними из первых в мире смогли создать крупное промышленное производство иттербия-176 и лютеция-176 (стартовых материалов для лютеция-177), разработали и внедрили несколько технологий получения радиоизотопа лютеций-177. Сейчас самое большое количество разработок таргетных радиофармацевтических препаратов для терапии неоперабельных опухолей и метастазов основано именно на лютеции-177. Более 95% стартового материала — российского происхождения. Доля госкорпорации в структуре производителей этого радиоизотопа — не менее 30%.
Что касается ускорительных технологий, то в основном на циклотронах производят радиофармпрепараты на основе короткоживущих радионуклидов, таких как фтор-18, углерод-11, йод-123 и других. В контуре Росатома производством циклотронных радиофармпрепаратов занимаются Радиевый институт им. В. Г. Хлопина и Центр высокотехнологичной диагностики, получивший в марте 2022 года регистрационное удостоверение на фтордезоксиглюкозу. Более долгоживущие изотопы на циклотроне или ускорителе в России производят компании вне контура Росатома, например ЗАО «Циклотрон». Но поставки оттуда на протяжении десятилетий осуществляются через нашу компанию, В/О «Изотоп».
В/О «Изотоп» — интегратор по направлению изотопной продукции и РФП. Компания отвечает за маркетинг, продвижение, продажи, организацию поставок изотопной продукции, производимой не только предприятиями Росатома, но и внешними партнерами. В зоне ответственности В/О «Изотоп» — изучение мировых тенденций, взаимодействие с потенциальными покупателями. Для такой работы нужна большая команда: специалисты по зондированию рынка, проектный офис, специалисты по развитию бизнеса, организации продаж, поставок. Крайне важен опыт логистических поставок, компетенции юристов, знания во многих других областях.
Подробности
Росатом долгое время фокусировался на реакторных изотопах, и равных госкорпорации в этом деле нет: частные компании могут иметь циклотрон, но не реактор. Тем не менее в перспективе важно развивать и циклотронное производство. Дело в том, что развитие таргетной терапии неразрывно связано с высокоточной диагностикой, где превалируют циклотронные продукты. Без высокоточной диагностики таргетная терапия развиваться не может. Важно снизить зависимость госкорпорации от внешних контрагентов по этой части — не только произвести терапевтический изотоп, РФП, но и найти диагностическими методами пул пациентов. Большое значение в этом имеет наличие собственного ресурса по производству диагностических изотопов и их применению.
В стране и в мире: оценка рынка
Мы оцениваем мировой рынок изотопной продукции в 2021 году в $6,4 млрд. Из них рынок продукции медицинского назначения, включая РФП и медицинские изделия, — чуть более $5 млрд. По оценкам нашего отдела маркетинга, к 2030 году рынок РФП вырастет примерно в два раза, при этом доля терапевтических РФП станет более значительной за счет таргетных радиофармпрепаратов.
Рынок диагностических РФП значительно крупнее рынка терапевтических РФП. Ежегодно в мире проводится несколько десятков миллионов диагностических процедур. При этом диагностические РФП относительно недорогие, например, доза технеция-99m для одного пациента стоит несколько десятков, максимум сотен долларов.
Россия входит в топ-5 участников мирового рынка изотопной продукции, производством и поставками изотопной продукции в нашей стране занимается Росатом. Ключевые поставщики сырьевой продукции в мире — это также национальные корпорации: DOE (США), SCK CEN (Бельгия), NECSA (Южная Африка), NRG (Нидерланды). Что касается производства конечной продукции — изделий или радиофармацевтических препаратов — то в основном этим занимаются частные компании. В потреблении РФП традиционно лидируют США и Европа.
Подробности
Терапевтические процедуры охватывают не так много пациентов, потому что назначаются по целому ряду показаний после применения основных неизотопных методов лечения. Цены на терапевтические РФП, которые мы наблюдаем в последние 10 лет, достигали десятков тысяч долларов за дозу. За последние пять лет в фазу клинических исследований перешло несколько десятков разработок таргетных РФП. Конечно, не все дойдут до регистрации и коммерциализации, но те, что дойдут, будут стоить дорого. Клинические испытания занимают около 10 лет, и расходы на этом этапе могут превышать $1 млрд.
Сейчас Росатом на территории РФ способен обеспечивать потребности в традиционных продуктах, таких как молибден-99/технеций-99m, йод-131, самарий-153. В стране для этого имеются достаточные производственные мощности. Для инновационных РФП на уровне производства изотопов также есть все, кроме линий по производству конечной продукции — для этого нужно создать производство, соответствующее международным стандартам GMP. Также отдельного внимания требует большая работа, которая сейчас идет в направлении развития радиофармацевтики, в частности разработки инновационных препаратов.
Вырасти в два раза: проблемы и решения
Чтобы рынок РФ вырос в два раза, кроме производственных задач необходимо решить инфраструктурную проблему: создать стационары, оснастить профильные медицинские учреждения высокоточным диагностическим оборудованием. Парк гамма-камер в РФ устаревший, его нужно обновить и увеличить хотя бы в два раза. То же самое можно сказать о ПЭТ-сканерах. Не менее важно своевременно готовить квалифицированных специалистов.
Кроме того, должна быть развита комплексная или централизованная система направления пациентов на лечение, популяризация инновационных методов. Сейчас пациенты в основном лечатся тем, чем располагает медицинское учреждение, в которое они попали на лечение. Инновационные технологии могут отсутствовать в отдельных регионах. Редко встречаются случаи, когда врач направляет пациента за особой медицинской помощью в другое учреждение, чаще такую помощь получают пациенты, которые сами изучают вопрос и возможности различных клиник.
Еще одна сложность — бюджеты и квоты. В России вся медицина построена вокруг системы ОМС. По сути, лечение и диагностику оплачивает государство, частный сектор составляет совсем небольшую часть. Поэтому если в рамках системы ОМС недостаточное количество средств выделяется именно на радиоизотопное направление, то нет и драйвера роста. Важно также усовершенствовать систему проведения клинических исследований, регистрации РФП.
Дополнить цепочку поставок: GMP-завод
В России сложилась уникальная ситуация: мы имеем практически полный производственный цикл, от стартовых материалов до непосредственно медицинских изотопов, на основе которых производятся прекурсоры и синтезируются радиофармпрепараты. По некоторым изотопным продуктам наша доля составляет до 100% — есть отдельные виды изотопов, которые производятся только в России. Тем не менее на текущий момент есть ряд ограничений, не позволяющих выпускать продукцию, соответствующую международным стандартам производства. Для решения этой проблемы сейчас «Русатом Хэлскеа» строит в Обнинске первый в России радиофармзавод, соответствующий мировым стандартам GMP. Это международная система норм и правил, способствующих качественному производству и контролю качества медицинских препаратов.
Подробности
Основное отличие GMP-производств заключается в комплексном подходе к управлению документацией. Речь не о том, что сегодняшние производственные мощности на предприятиях Росатома или других компаний не соответствуют санитарным нормам или каким-либо другим требованиям. И сегодняшнее производство, и производство в рамках GMP-завода на самом деле подразумевает выполнение одних и тех же технологических операций и одних и тех же операций по контролю качества конечного продукта: контролируется радионуклидная чистота, химическая чистота, проводятся тесты на стерильность и т.д. С точки зрения качества это два идентичных продукта. На всех предприятиях, безусловно, есть системы контроля, на многих применяются стандарты ISO-9000, но требования GMP жестче — нужно описать каждое действие, каждый процесс, вплоть до мелочей. Это позволяет отслеживать продукт на каждой стадии его технологического цикла и способствует оперативному выявлению любого рода отклонений и их устранению.
Строительство GMP-завода нужно в первую очередь для покрытия потребности страны в высокотехнологичных продуктах. Но, к сожалению, это проект довольно капиталоемкий, одними поставками на национальный рынок его окупить сложно. Поэтому при формировании технического задания и расчета производственных мощностей изучались ниши, которые можно занять в мире, чтобы сделать финансово-экономическую модель эффективной.
После запуска завода структура себестоимости РФП, безусловно, изменится, потому что одно дело — производить продукцию на мощностях, которые построены несколько десятилетий назад и уже, по сути, амортизированы, их не нужно окупать, и другое дело — когда у тебя абсолютно новый объект капитального строительства, инвестиции в который необходимо так или иначе окупить. Это нормально, так работает любая отрасль. О ценах на данном этапе говорить преждевременно, учитывая быстрые темпы роста мирового рынка, но мы полагаем, что для российского рынка они будут приемлемыми.
Важно понимать, что радиофармзавод — это своего рода перерабатывающий центр, который планирует сотрудничать со многими предприятиями Росатома, получать от них сырьевые изотопы и перерабатывать их в GMP-условиях для получения конечных форм. Поставки медицинских изотопов будут осуществляться из НИФХИ им. Л. Я. Карпова, с энергетических реакторов «Росэнергоатома», с предприятий дивизиона «Наука и инновации» (с реакторов ГНЦ НИИАР и ИРМ). Планируются поставки нереакторной продукции из Физико-энергетического института (ФЭИ), «Маяка», «Электрохимприбора» и Электрохимического завода. Однако на тех рынках, где к продукции нет требований по GMP, текущая цепочка поставок останется прежней.
Доставить препарат: главное — вовремя
Большая часть радиофармпрепаратов имеет в своей основе либо короткоживущие изотопы, либо ультракороткоживущие. Ультракороткоживущие — это те радионуклиды, которые нарабатываются на циклотронах, например популярный фтор-18 с периодом полураспада 109 минут. Препараты на основе фтора-18 обычно производятся в близко расположенных к медицинскому учреждению радиофармаптеках или непосредственно внутри медицинского учреждения, где его и нарабатывают, и используют. Либо производятся так, чтобы время доставки до медицинского учреждения составляло не более шести часов. Несмотря на то, что за это время пройдет три периода полураспада, еще останется достаточное количество препарата, чтобы использовать его в диагностике в течение следующих шести часов (это длительность одной смены в отделениях ядерной медицины).
На циклотронах встречаются еще более ультракороткоживущие препараты, например на основе углерода-11, у которого период полураспада 20 минут, или кислорода-15, период полураспада которого две минуты. В данном случае доставка невозможна, циклотроны стоят непосредственно в медицинских учреждениях, и препарат используется сразу после наработки, потому что период полураспада настолько короткий, что сложность может состоять даже в доставке из лаборатории до пациента. Короткоживущие медицинские изотопы могут доставляться как по земле, так и по воздуху, все зависит от расстояния. Главное — успеть вовремя доставить РФП в клинику.
В/О «Изотоп» обеспечивает изотопной продукцией медицинского назначения порядка 180 клиник в России. По европейской части России мы, как правило, доставляем продукцию на автомобилях. С поставками в Сибирь или на Дальний Восток ситуация обстоит иначе. На машине за такой короткий промежуток времени доехать не получится, поэтому используются самолеты. Можно возить как на карго-рейсах, так и на пассажирских. Радиофармпрепарат обычно поставляется в небольших флаконах в защитных контейнерах и проходит все требуемые виды дозиметрического контроля перед отправкой. При перевозке в автотранспорте или в самолете он не несет опасности для окружающих благодаря надежности и герметичности контейнера.
Личный опыт
«С начала 2020 года, когда из-за коронавируса начались ограничения на перелеты по ряду направлений, мы сталкивались со сложностями при отправке, приходилось искать нетривиальные решения с промежуточными пересадками. Еще накануне рейсы, например в Красноярск, были, а сегодня — ни одного. В первые два-три месяца мы существенно перестроили нашу систему логистики. При этом важно было учитывать, что авиакомпания должна быть лицензирована для перевозки опасных грузов, к которым относится радиоактивная продукция, поэтому не каждый борт подходит для доставки. В период самых жестких ограничений на авиарейсы внутри страны мы использовали схему доставки автомобилями по всей России, в том числе до Красноярска. Была выстроена довольно сложная цепочка: на маршруте от Москвы до Красноярска на каждом необходимом отрезке происходила смена спецавтотранспорта и водителя, чтобы доставить вовремя. К сожалению, были и ситуации, когда мы не смогли придумать ничего, например, доставить препарат в Якутск у нас так и не получилось».
